故事始于战国时代，半妖犬夜叉与守护四魂之玉的巫女桔梗相爱，却因妖怪奈落的诡计而互相背叛。桔梗带着怨恨死去，犬夜叉被封印在神木之上。五百年后，现代少女日暮戈薇通过食骨之井穿越时空，意外解除了封印，并发现四魂之玉已在自己体内碎裂四散。为了收集碎片，犬夜叉与戈薇结伴同行，途中结识了妖狼族少主钢牙、驱魔师珊瑚以及法师弥勒。他们共同对抗奈落及其分身，也逐渐揭开奈落隐藏的野心与阴谋。与此同时，桔梗被里陶以陶土身躯复活，她与犬夜叉之间的旧情未了，而戈薇也陷入复杂的情感漩涡。随着战斗升级，众人得知奈落正是为了得到犬夜叉父亲——大妖怪斗牙王留下的力量而步步为营。最终，犬夜叉在戈薇的陪伴下学会接纳自己的半妖身份，众人合力击败奈落，桔梗也得到救赎安息。戈薇选择留在战国时代，与犬夜叉迎来真正的结局。