第五季末尾，萨德不仅成功侵占莱克斯的身体，还获得与克拉克同等的超能力，并在地球释放致命病毒，人类社会濒临崩溃。克拉克一边要阻止萨德毁灭世界的阴谋，一边要应对以莱克斯身份行事的疯狂反派。本季中，克拉克在孤独堡垒寻找对抗萨德的方法，却逐渐发现萨德已将病毒扩散至全球，病毒通过空气传播，导致无数人感染。与此同时，拉娜在生死边缘徘徊，与克拉克的感情再度面临考验；莱克斯体内的萨德意识反复挣扎，时而露出残暴本性，时而流露出人类情感，为剧情增添复杂张力。为拯救世界，克拉克与正义联盟其他成员——包括闪电侠、绿箭侠、海王等联手，展开一场跨越城市与幻境的战斗。萨德利用超能力操纵现实，制造出克拉克的幻影，试图摧毁他的信念。最终，克拉克借助氪星科技与自身觉醒的新力量，将萨德封印在幻影地带，但莱克斯却因长期被附身而精神崩溃，记忆支离破碎，与克拉克的友谊彻底破裂。第六季在危机与牺牲中落幕，克拉克不仅守护了地球，也失去了重要的人。他意识到成为英雄的代价，为第七季的内心挣扎埋下伏笔。