《X档案》第四季延续穆德与斯卡利对超自然现象和政府阴谋的调查。本季开篇，斯卡利在追查先知耶利米·史密斯的过程中，意外发现一批加密数据文件，其中隐藏着关于外星病毒与人类基因实验的惊人秘密。穆德在一次调查中遭神秘组织绑架，失踪数周后带着伤痕与模糊记忆归来，但他体内已留下致命的外星病毒。斯卡利一边为拯救穆德奔走，一边深入军方与生化实验室的阴谋网，逐步揭开“黑油”病毒与殖民计划的关联。本季还贡献了多集经典单元剧，如艾美奖获奖之作《家》，以黑暗扭曲的乡村家庭惨案震撼观众；喜剧风格集《海洛想当圣诞老人》与《缪斯之火》则展现了编剧的多元才华。主线的“癌症人”与“烟枪人”背景进一步展开，穆德对妹妹萨曼莎的执念也迎来关键转折。季末，斯卡利发现自己身患癌症，而穆德被迫与昔日盟友决裂，两位探员在质疑与信任中并肩前行，为反反复复的真相追逐写下悲壮注脚。